Abstract: N-nitrosamine: stand van zaken

In 2018 en 2019 bleek een aantal medicijnen, waaronder ranitidine en nizatidine, verontreinigd te zijn met nitrosamine in de vorm van NDMA, NDEA, NMBA,

NIPEA en/of NMPA. In 2020 werden alle medicijnen met ranitidine weer tijdelijk geschorst, en in 2021 heeft Pfizer opgeroepen om alle batches Champix (varenicline) terug te sturen. In beide gevallen bleek ook hier weer te veel nitrosamine in het geneesmiddel aanwezig. Nadat N-nitrosamine in medicijnen is geconstateerd, hebben autoriteiten en industrie stappen genomen om nieuwe verontreinigingen te voorkomen. In dit artikel ontdek je de huidige stand van zaken.

Wat zijn nitrosamines?

Nitrosamines zijn stoffen met een chemische structuur waarbij een nitroso groep gebonden is aan een amine (R₂N-N=O. R is meestal een alkyl groep). Er zijn vele vormen van nitrosamines. Nitrosamines zijn door het International Agency for Research on Cancer (IARC) ingedeeld als ‘waarschijnlijk kankerverwekkend voor de mens’ (Groep 2A). De kans dat patiënten kanker krijgen na het gebruik van geneesmiddelen die met nitrosamines verontreinigd zijn is erg klein, maar gezondheidsautoriteiten zoals de EMA, de Amerikaanse FDA en het Canadese Health Canada hebben de melding van verontreiniging destijds zeer serieus genomen. Sinds 2019 zijn in alle genoemde regio’s nieuwe richtlijnen gepubliceerd ten aanzien van het voorkomen van mogelijke verontreiniging van geneesmiddelen met nitrosamines.

Aangepaste richtlijnen

Om nieuwe verontreinigingen te voorkomen, zijn door de diverse gezondheidsautoriteitenrichtlijnen gepubliceerd rondom detectie, controle en regelgeving van nitrosamines. In november 2020 heeft het Europees Geneesmiddelenbeoordelingscomité CHMP aanbevelingen bekendgemaakt voor het begrenzen van nitrosamine-onzuiverheden in sartanen, welke zijn in maart 2021 door EMA zijn overgenomen. EMA heeft richtlijnen opgesteld voor handelsvergunningshouders (marketing autorisation holders, bedrijven met een vergunning om medicijnen te verkopen in een EU-land) ten aanzien van het voorkomen van aanwezigheid van nitrosamines in geneesmiddelen. Dit houdt in dat de handelsvergunningshouders de geneesmiddelen moeten beoordelen op het risico dat nitrosamine verontreinigingen aanwezig kunnen zijn. Zodra een risico wordt geïdentificeerd, moet de handelsvergunningshouder de relevante autoriteiten informeren.

Bereidingen in de (ziekenhuis)apotheek

EMA heeft dus besloten dat fabrikanten in de eerste plaats zelf verantwoordelijk zijn voor de kwaliteit van de door hen geproduceerde werkzame stoffen en dat zij deze zelf via kwaliteitscontrole moeten bewaken. Fabrikanten die alleen toedieningsvormen bereiden, en dus gebruikmaken van werkzame stoffen die door andere fabrikanten zijn gemaakt, zijn verantwoordelijk voor de kwaliteit van de ingekochte werkzame stof. Deze eis geldt ook voor de bereidende (ziekenhuis)apotheker. Ook deze moet zich vergewissen dat de ingekochte werkzame stof voldoet aan de kwaliteitseisen.

Het ontstaan van nitrosamines

Het voorkomen van het ontstaan van nitrosamines tijdens de productieketen van een geneesmiddel vergt goede controle tijdens alle momenten van de keten. In 2018-2019 werd de verontreiniging met nitrosamines namelijk niet alleen geconstateerd in de medicijnen, maar ook in de actieve farmaceutische grondstoffen (APIs). De manier waarop nitrosamine kan ontstaan is door een nitroserende reactie tussen aminen (secundaire, tertiaire of quaternaire aminen) en salpeterigzuur (nitrietzouten onder zure omstandigheden). Zowel hoge temperaturen als lage pH dragen bij aan de vorming van nitrosamines. Ook kunnen desinfectieprocedures in productie leiden tot N-nitrosamine as bijproduct. Nitrosamines kunnen dus op veel momenten tijdens een productieproces ontstaan. Verontreiniging in de ene stap kan worden overgedragen naar de volgende stap, en kan daarmee terecht komen in daaropvolgende stappen in de productieketen van een API tot een geneesmiddel. In wezen moet dus bij de productie van APIs door de fabrikant gecontroleerd worden dat alle uitgangsmaterialen, tussenproducten, reagentia en oplosmiddelen, niet verontreinigd zijn met nitrosamines. Het analyseren van de nitrosaminewaarden kan overwogen worden diverse momenten in het proces indien het risico op het vormen van nitrosamines aanwezig is.

Analyse van nitrosamine

Om te kunnen vertrouwen op de analyse is de afgelopen jaren onderzoek gedaan naar de meest betrouwbare analysemethoden. Deze zijn vastgelegd in wetenschappelijk erkende richtlijnen [ICH Q2(R1) (1995); EMEA/CHMP/EWP/192217/2009 Rev. 1 Corr. 2 (2012).]. Vanwege de fysisch-chemische eigenschappen van N-nitrosamines en, in sommige gevallen, hun lage molecuulgewicht, is een grondig uitgevoerde evaluatie van de analysemethode noodzakelijk om N-nitrosamines te onderscheiden van andere verbindingen. Parr et al (2019) heeft een recensie gepubliceerd waarin de analytische methoden worden samengevat die worden gebruikt voor de bepaling van N-nitrosamines in geneesmiddelen. In deze publicatie wordt beschreven dat vooral GC-MS or GC-MS/MS geschikt is voor het analyseren van nitrosamines vanwege de hoge selectiviteit en de lage detectieniveaus. Ook GC-TEA heeft een hoge selectiviteit voor nitrosamines. De beschikbaarheid van deze methode is echter beperkt. Als alternatief wordt ook LC-MS/MS toegepast voor nitrosamine analyses.

Ofipharma helpt bij de beoordeling van de afwezigheid van nitrosamines in APIs door middel van het opvragen van risicoanalyses ten aanzien van nitrosamines (N-nitrosamine declaration, EMA/369136/2020) en indien nodig het laten uitvoeren van analyses op nitrosamine.

Gebruikte bronnen in dit artikel

apothekersnieuws.nl/risicobeoordeling-op-aanwezigheid-van-nitrosamines-in-geneesmiddelen/
ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-assessment-report_en.pdf
ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
igj.nl/onderwerpen/verontreiniging-van-geneesmiddelen-met-nitrosamine
Parr MK, Joseph JF. NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products: Analytical methods for the determination of N-nitrosamines. J Pharm Biomed Anal. 2019 Feb 5;164:536-549. doi: 10.1016/j.jpba.2018.11.010. Epub 2018 Nov 12. PMID: 30458387.
pharmacompass.com/speak-pharma/nitrosamine-impurities-can-be-avoided-by-careful-selection-of-raw-materials-and-processing-conditions-speakpharma-with-recro
voedingscentrum.nl/encyclopedie/nitraat.aspx
www.ge-bu.nl/artikel/vervuilde-geneesmiddelen?full
www.veeprho.com
Yu LX, Amidon G, Khan MA, Hoag SW, Polli J, Raju GK, Woodcock J. Understanding pharmaceutical quality by design. AAPS J. 2014 Jul;16(4):771-83. doi: 10.1208/s12248-014-9598-3.