Essentiële parameters voor farmaceutische producten
Wanneer fysisch-chemische eigenschappen van werkzame stoffen en functionaliteitsgerelateerde kenmerken (FRC’s) van hulpstoffen (zoals deeltjesgrootteverdeling, viscositeit en polymorfisme) van cruciaal belang zijn voor hun rol in het productieproces en de kwaliteitskenmerken van de farmaceutische bereiding, moeten deze worden geïdentificeerd en gecontroleerd.
De Europese Farmacopee (Ph. Eur.) bevat een monografie over FRC’s. Dit hoofdstuk is niet verplicht, net zoals de FRC-sectie in specifieke monografieën dat niet is. Maar dat betekent niet dat FRC’s onbelangrijk zijn. Vooral in de farmaceutische ontwikkeling bepalen FRC’s de ontwerpvrijheid (design space) van een geneesmiddel.
Veel hulpstoffen worden geproduceerd door industrieën buiten de farmaceutische sector. Hierdoor heeft de fabrikant van de hulpstof in veel gevallen weinig kennis van het farmaceutische gebruik ervan. In de Ph. Eur. worden verschillende methoden beschreven om FRC’s te bepalen, zoals:
- Deeltjesgroottebepaling (PSD)
- Specifiek oppervlak door gasabsorptie;
- Poederstroming;
- Bulk- en getapte dichtheid;
- Bevochtigbaarheid van poreuze vaste stoffen, inclusief poeders.
In dit artikel zullen twee FRC’s in meer detail worden behandeld: deeltjesgrootte en viscositeit.
Deeltjes grootte
De deeltjesgrootte is een belangrijke fysische eigenschap van grondstoffen. Binnen dit onderwerp wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten deeltjes:
Losse kristallen of wel cryst (primaire deeltjes) en agglomeraten (secundaire deeltjes): kleine deeltjes die zó sterk samenklonteren dat ze bestand zijn tegen normale verspreidingstechnieken en daardoor moeilijk te verdelen zijn tijdens het productieproces.
De deeltjesgrootte bepaalt in grote mate de oplossnelheid van een stof en kan later, bij het gebruik van het eindproduct, de biologische beschikbaarheid van slecht oplosbare verbindingen beïnvloeden. Ook de stabiliteit van suspensies en de homogeniteit van poedermengsels kan hierdoor worden beïnvloed. Als een stof niet de vereiste fijnheid heeft voor het beoogde proces, is het noodzakelijk deze alsnog naar die fijnheid te brengen. Een van de methoden om deeltjes te verkleinen is malen (grinding/ miling)
De Europese Farmacopee (Ph. Eur.) stelt eisen aan de deeltjesgrootte van grondstoffen voor oogzalven en suspensies voor injectie. Wanneer de deeltjesgrootte belangrijk is voor een grondstof, wordt deze vaak weergegeven in micrometers (µm), tussen haakjes achter de naam van de stof. Volgens de monografie Sieve test van de Ph. Eur. wordt de fijnheid van een poeder uitgedrukt met twee zeefgetallen, waarbij ten minste 95% van het poeder door de grootste zeef gaat en maximaal 40% door de kleinste (zie Tabel 1), tenzij anders voorgeschreven in de monografie. Bij een enkel getal betekent dit dat ten minste 97% van het poeder door de betreffende zeef gaat.
De Ph. Eur.-monografie Sieves bevat een tabel met de afmetingen en toleranties van een reeks van 18 zeven. De kleinste zeef heeft vierkante openingen van 38 µm, de grootste van 11,2 mm. Het resultaat van een zeefanalyse wordt weergegeven als het gewichtspercentage van de stof dat door de zeef gaat. Veel grondstoffen zijn van nature fijn (zoals talk of zetmeel) of worden geleverd in de vereiste fijnheid, zoals paracetamol (45 µm) en salicylzuur (90 µm).
Sterk werkzame stoffen zijn meestal voldoende fijn beschikbaar. De aanduiding ‘gemicroniseerd’ is niet gestandaardiseerd, maar Møller [1] geeft een goede beschrijving: 90% van het aantal deeltjes is kleiner dan 5 µm en alle deeltjes zijn kleiner dan 25 µm. In dit fijnheidsgebied hangt de opgegeven deeltjesgrootte sterk af van de gebruikte meetmethode.
Deeltjesgroottebepaling
De deeltjesgrootte van grondstoffen wordt meestal bepaald door de leverancier of fabrikant. Om deze resultaten goed te interpreteren, is het belangrijk de principes van de verschillende meetmethoden te kennen. Zowel in de ontwerpfase, tijdens procescontroles als bij eindtests is het essentieel om de juiste meetmethode te kiezen, afhankelijk van de eigenschap die wordt onderzocht. Naast de deeltjesgrootte kan ook een beschrijving van de aard van de deeltjes (kristallen, agglomeraten of aggregaten) nuttig zijn.
Zoals bij alle methoden, is het belangrijk om een representatief monster te nemen, zowel qua locatie als grootte, voor zowel de grondstof als het eindproduct. In de literatuur [1] is een goed overzicht te vinden van de verschillende bemonsteringsmethoden.
Met microscopie kunnen zowel de vorm (kristal of agglomeraat) als de afmetingen van de deeltjes worden bepaald. Met een gewone lichtmicroscoop kunnen deeltjes van 5 µm tot enkele honderden micrometers worden gemeten.
Het is mogelijk, maar niet eenvoudig, om de deeltjesgrootte van een grondstof semikwantitatief te beschrijven met een microscopische methode [1]. Over het algemeen worden echter andere methoden gebruikt voor de karakterisering van poederfijnheid, zoals:
- Zeven: Visuele controle van de grootte via zeefopeningen, in droge vorm of als suspensie (natte zeven), onder invloed van de zwaartekracht of met vacuüm. Het resultaat hangt niet alleen af van de deeltjesgrootte, maar ook van de kristalvorm, de mate van agglomeratie, de vorm van de zeefopeningen, de stromingseigenschappen en de duur van het zeven.
- Lichtverstrooiing (laser diffraction): Voor de bepaling van de deeltjesgrootte en gasdoorlaatbaarheid: Voor de bepaling van het specifieke oppervlak van een poeder.
Meer informatie is beschikbaar in standaard leerboeken [2].
Voorbeelden verschillende graden van fijnheid
Triamcinolonacetonide
Sommige stoffen zijn verkrijgbaar in verschillende graden van fijnheid. De grondstof triamcinolonacetonide is bijvoorbeeld beschikbaar als een gemicroniseerd poeder, wat gebruikt wordt wanneer deze stof in een basis wordt gedispergeerd. Door de micronisatie wordt de oplossnelheid verhoogd, wat de biologische beschikbaarheid ten goede komt. Echter, door de sterke neiging tot agglomereren kan het poeder in zijn pure vorm niet gemakkelijk verwerkt worden. Om dit probleem te voorkomen, wordt vaak een 1:10 dispersie met rijstzetmeel gebruikt. Deze dispersie bevat gemicroniseerd triamcinolonacetonide, maar door de aanwezigheid van het rijstzetmeel klonteren de deeltjes niet meer samen. Dit maakt het mengsel geschikter voor de bereiding van crèmes. Daarentegen kan triamcinolonacetonide in zijn kristallijne vorm direct gebruikt worden wanneer het wordt opgelost in propyleenglycol (voor zalven) of ethanol (voor oordruppels).
Paracetamol
Om de opname en biologische beschikbaarheid te verbeteren, wordt paracetamol in zetpillen verwerkt als deeltjes kleiner dan 45 µm. In poeders wordt daarentegen paracetamol met een deeltjesgrootte van 500–90 µm gebruikt vanwege de grotere dichtheid en betere stromingseigenschappen. Voor oplossingen kunnen beide vormen worden toegepast.
Microkristallijne cellulose (MCC)
Ook microkristallijne cellulose (zoals Avicel® en Pharmacel®) is beschikbaar in vele varianten qua deeltjesgrootte, die elk hun specifieke toepassingen hebben.
Lactose
Lactose is eveneens verkrijgbaar in verschillende variaties qua deeltjesgrootte, waarbij elke variant zijn eigen specifieke toepassing heeft in de voedingsindustrie. De producten die voor farmaceutisch gebruik bestemd zijn, vormen slechts een klein deel van het totale volume lactose dat wereldwijd door multinationale bedrijven wordt geproduceerd.
Deze multinationals geven de deeltjesgrootte meestal aan met behulp van mesh-groottes, zoals gebruikelijk is in de voedingsindustrie. De mesh-grootte geeft het aantal openingen per lineaire inch van een zeef aan (zie Tabel 2). Leveranciers van farmaceutische kwaliteit lactose specificeren hun producten doorgaans op basis van zeefanalyses, waarbij de resultaten worden uitgedrukt in micrometers (µm).
- Møller N (1971) Studies on particle size problems VII. Specific particle number as a measure in pharmacopoeial tests of particle size in the sub-sieve range. Dan Tidsskr 45:125–134
- Staniforth JN, Aulton ME (2013) Particle size analysis. In: Aulton ME, Taylor K (eds) Aulton’s pharmaceutics, 6th edn. Churchill Livingstone, Oxford
Bij Ofipharma blijven we ons voortdurend inzetten voor de hoogste kwaliteitsnormen en ondersteunen we onze klanten bij het naleven van de relevante regelgeving.
Heeft u werkzame stoffen of grondstoffen nodig? Bij Ofipharma krijgt u de volgende garanties:
- Flexibiliteit – grondstoffen kunnen in elk volume omgepakt worden & als een grondstof niet op de site staat, kunnen we altijd via het netwerk een oplossing vinden
- Snelheid – grotere volumes zijn binnen 6 weken in Nederland te krijgen, zelfs bij tekorten
- Gratis verzending – vanaf €195,-
Heeft u vragen over chemische eigenschappen, wilt u meer weten over onze analysemogelijkheden of wilt u een bestelling plaatsen?
