Eind 2018 heeft de inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) een routekaart uitgebracht om bereidende apotheken te informeren over de wettelijke kwaliteitseisen waar de IGJ toezicht op houdt. (Bekijk de uitvergrootbare IGJ-versie van de illustratie)
De IGJ controleert producenten (inclusief apotheken) actief op het voldoen aan de kwaliteitseisen. Fabrikanten van geneesmiddelen en werkzame stoffen ofwel active pharmaceutical ingredients (APIs) moeten een vergunning hebben en moeten voldoen aan de GMP. Hierover schreven we eerder in de nieuwsbrief. In de huidige ‘Abstract’ bespreken we DMF/ASMF en CEP. Voordat we daarop ingaan, nemen we eerst een stap terug: wat is de relatie tussen GMP en DMF/ASMF en CEP? Hier krijgen we namelijk regelmatig vragen over.
Waarom is deze informatie interessant voor bereidende apothekers?
Voor magistrale bereidingen geven grondstoffen met een CEP meer zekerheid. Ofipharma koopt om die reden primair grondstoffen geproduceerd volgens de EP van een producent die ook een CEP heeft voor de betreffende grondstof. Indien een CEP niet voorhanden is, kijken wij naar de mogelijkheid aan te kopen bij een producent met een DMF/ASMF voor deze grondstof.
Van GMP naar FDA, DMF, ASMF en CEP
GMP staat voor Good Manufacturing Practices en wordt gedefinieerd als “een productiesysteem dat de reproduceerbaarheid van de productkwaliteit voor APIs garandeert, volgens vastgestelde specificaties”. Deze richtlijnen staan vermeld in de zogenoemde ICH Q7/GMP Part II (Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials bron EMA, tevens onderaan dit artikel). Dankzij deze GMP Part II richlijnen hebben producenten van APIs handvaten om hun kwaliteits system in te richten. Het ICH Q7 is tevens bedoeld om ervoor te zorgen dat API’s voldoen aan de vereisten van kwaliteit en zuiverheid.
Zonder GMP zou er geen kader zijn om vast te stellen of een bepaalde API of medicijn is geproduceerd volgens de vastgestelde kwaliteitsnormen. Daarom is het GMP-systeem de standaard in de farmaceutische industrie wereldwijd. Lees meer over GMP audits.
Wat is een DMF?
GMP betreft zogezegd de kwaliteitsrichtlijnen voor het fabricageproces. Een DMF (en ook CEP) heeft betrekking op een ander kwaliteitsaspect, namelijk de specifieke kwaliteit en zuiverheid van de grondstof, kortom hoe wordt de API gemaakt en geanalyseerd! In de EU wordt een DMF (Drug Master File) ook wel ASMF (Active Substance Master File) genoemd Het DMF/ASMF bevat alle details over een grondstof, zoals de informatie over chemische eigenschappen, het fabricageproces, de gebruikte faciliteiten, analysemethodes, details over verpakking, opslag, etcetera. Het is een document dat zowel vertrouwelijke informatie bevat als generieke/algemene informatie.
Een DMF bestaat uit twee delen: een Open Deel en een Gesloten Deel.
-
- Het open deel, of open part, bevat alle informatie die de vergunninghouder, ofwel de fabrikant die een medicijn wil maken met de API, nodig heeft om de kwaliteit van de grondstof te beoordelen. Deze informatie wordt gebruikt om een vergunningaanvraag in te dienen voor het maken van een bepaald medicijn met deze betreffende API.
- Het gesloten deel (restricted / closed part) bevat vertrouwelijke informatie over het fabricageproces dat alleen met de autoriteiten / inspectie wordt gedeeld. De markt mag deze bedrijfsvertrouwelijke informatie uiteraard niet zien. Het gesloten deel stelt de fabrikant van de grondstof in staat om zijn intellectuele eigendom te beschermen en tegelijkertijd te voldoen aan de wettelijke vereisten voor openbaarmaking van productiedetails van de grondstof.
De registratieautoriteit beoordeelt het DMF/ASMF van de grondstof. Bij een apotheekbereiding ligt deze complexe taak, van het beoordelen van een DMF, bij de apotheker. Daarom is het belangrijk dat een apotheek moet kunnen vertrouwen op haar leveranciers in de grondstofketen.
Landen kunnen verschillende benamingen hebben van het DMF, zoals een ASMF, ofwel EDMF in Europa, US-DMF (Amerikaanse DMF), Japanse DMF, Chinese DMF, enzovoort.
Wat is een CEP?
Een CEP (Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopea) is bedoeld om aan te tonen dat de kwaliteit van een bepaalde stof voldoet aan de gestelde specificaties in de relevante EP monografie(en) en eventueel met aanvullende tests, indien noodzakelijk (vermeld op het CEP). Deze beoordeling is gebaseerd op de beoordeling van een zeer uitgebreid papieren dossier, ingediend door de aanvrager, het ASMF. Als integraal onderdeel van de CEP-aanvraag moet de fabrikant bevestigen dat de stof wordt geproduceerd volgens de GMP-vereisten. Echter, de evaluatie van het ASMF van de grondstof, evalueert het GMP systeem van de grondstof producent en de naleving hiervan niet. Een CEP is dus niet gelijk aan een GMP-certificaat en vervangt dit ook niet. Een CEP kan dus worden verleend met of zonder dat er een inspectie van de productielocatie wordt uitgevoerd. Echter tijdens de indiening moet altijd bewijs worden aangeleverd dat de producent voldoet aan de GMP en deze is geinspecteerd door de autoriteit.
Het is het EDQM (Europees Directoraat voor de Kwaliteit van Geneesmiddelen en Gezondheidszorg) dat een CEP afgeeft aan fabrikanten. De fabrikant moet aantonen dat de kwaliteit van de stof wordt gecontroleerd door de monografieën van het EP. Het voordeel van een CEP is dat je ASMF al is beoordeeld door de EDQM. Dan hoeft niet elke autoriteit van een land dit opnieuw te doen. En is in geval van compounding al beoordeeld door de EDQM en hoeft de apotheek dit niet zelf te doen.
Het EDQM kan een CEP schorsen of intrekken omdat bijvoorbeeld bij inspectie van de fabrikant van de grondstof blijkt dat de fabrikant niet voldoet aan GMP- of CEP-vereisten. Ook kan het voorkomen dat de fabrikant van de grondstof een inspectie weigert.. Ook kan de fabrikant zelf een CEP schorsen als deze tijdelijk niet kan produceren volgens het goedgekeurde CEP-dossier. Het verkrijgen van een CEP is een complex en langdurig traject en kan zeker 22 maanden duren.
Wat betekent een CEP voor apothekers?
Voor gebruik in magistrale bereidingen geeft een grondstof met een CEP meer zekerheid, want het EDQM heeft de API zeer uitvoerig beoordeeld en gecontroleerd volgens de monografie van het EP. Door deze zeer uitvoerige controle op het naleven van de kwaliteitscriteria , ontstaat er meer garantie voor productveiligheid voor de patient. Het doel van de GMP is de bescherming van de patient.
Een belangrijk doel van Ofipharma is om onze kennis beschikbaar te stellen aan de apotheek en uiteindelijk een goede API te leveren voor de productie van kwalitatief hoogwaardige medicijnen.
Gebruikte afkortingen in dit artikel:
-
- API = Active Pharmaceutical Ingredient
- ASMF = Active Substance Master File
- CEP = Certificate of Suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia
- DMF = Drug Master File
- EDQM = het Europees directoraat voor de kwaliteit van geneesmiddelen en de gezondheidszorg
- EP = European Pharmacopeia
- FDA = Food and Drug Administration
- GMP = Good Manufacturing Practices
- ICH = The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
Gebruikte bronnen:
Heeft u vragen of wilt u meer informatie over de dienstverlening van Ofipharma?
