Microbiologie is een belangrijk onderwerp in de farmaceutische industrie. Wanneer een geneesmiddel is verontreinigd met micro-organismen, kan dit de veiligheid ervan ernstig beïnvloeden en de patiënt in gevaar brengen. In deze bijlage bespreken we de risico’s van micro-organismen, bacteriële endotoxines en pyrogenen in farmaceutische grondstoffen en hoe deze gecontroleerd kunnen worden.
Micro-organismes
Geneesmiddelen worden vaak microbiologisch getest, ook wanneer ze niet steriel hoeven te zijn. De acceptatiecriteria zijn afhankelijk van de toedieningsroute. Voor geneesmiddelen die op de huid worden aangebracht, zijn de microbiologische eisen relatief soepel. Bij parenterale toediening daarentegen wordt de fysieke barrière van de huid doorbroken, waardoor veel strengere limieten gelden. De microbiologische kwaliteit van de formulering wordt mede beïnvloed door de farmaceutische grondstoffen die worden gebruikt, vooral wanneer de formulering niet wordt gesteriliseerd. Daarom is het essentieel om de microbiologische kwaliteit van deze grondstoffen vast te stellen. Een veilig geneesmiddel begint immers met hoogwaardige grondstoffen.
De microbiologische kwaliteit van farmaceutische grondstoffen wordt doorgaans bepaald aan de hand van de volgende analyses:
- Total Aerobic Microbial Count (TAMC)
- Total combined Yeast and Mould Count (TYMC)
- Specifieke micro-organismen, waaronder E. Coli, Salmonella etc.
Voor veel substanties zijn de criteria voor de microbiologische kwaliteit vastgelegd in de Europese Farmacopee (Ph. Eur.), in de monografie van de betreffende grondstof. Indien er in de monografie geen specifieke limiet wordt vermeld, betekent dit niet per definitie dat er geen microbiologische testen uitgevoerd hoeven te worden. Dit is afhankelijk van de toepassing van de grondstof. Daarom zijn er algemene limieten beschikbaar (Ph. Eur. 5.1.4) die als richtlijn dienen bij het beoordelen van de microbiologische kwaliteit.
Bacteriële endotoxines
Ook niet-levende micro-organismen kunnen een risico vormen voor de veiligheid van geneesmiddelen. Daarom is het, vooral bij parenteraal toegediende geneesmiddelen, belangrijk om bacteriële endotoxines (BET) te analyseren.
Bacteriële endotoxines zijn een type pyrogenen: stoffen die een koortsreactie in het lichaam kunnen veroorzaken. Hoewel niet alle pyrogenen endotoxines zijn, vormen endotoxines wel een veelvoorkomende oorzaak van deze koortsreactie. Ze bestaan uit fragmenten van de celwand van gram-negatieve bacteriën, ook wel lipopolysacchariden genoemd. Wanneer deze bacteriën afsterven of beschadigd raken, komen de fragmenten vrij. Als ze in de bloedbaan terechtkomen, kunnen ze koortsreacties veroorzaken. Daarom is de analyse van endotoxines vooral relevant bij geneesmiddelen die parenteraal worden toegediend.
Ook voor endotoxines geldt dat de limieten zijn vastgesteld in verschillende Ph. Eur. monografieën, met name voor substanties die vaak parenteraal worden gebruikt. Als een limiet niet in de monografie staat vermeld, kan deze worden berekend volgens de richtlijnen in Ph. Eur. 5.1.10. Hierbij wordt rekening gehouden met de toedieningsroute en de dosering van het geneesmiddel. Daarnaast biedt de monografie aanvullende overwegingen voor het vaststellen van een limiet.
Er zijn verschillende analytische technieken beschikbaar voor de detectie van endotoxines. Deze analysemethoden zijn beschreven in Ph. Eur. 2.6.14.
Onderstaand een korte samenvatting van de relevante Ph. Eur. monografieën die kunnen helpen bij het vaststellen van de juiste limieten voor de microbiologsiche kwaliteit en bacteriële endotoxines.
Tabel 1. Overzicht van relevante Ph. Eur. monografieën.
Bij Ofipharma blijven we ons inzetten voor de hoogste kwaliteitsnormen en ondersteunen we onze klanten bij het naleven van de relevante regelgeving.
Heeft u vragen over microbiologische kwaliteitscontrole of wilt u meer weten over onze analysemogelijkheden?
